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肿瘤转移的临床检测进展

2013-12-30 12:37来源:www.3j3j.com 点击:
肿瘤转移的临床检测进展  
发布时间: 2003-10-15  作者:谢志坚综述 吴求亮审校  
肿瘤转移是恶性肿瘤最基本的生物学特征,是一系列具有内在联系的多个步骤
相互作用的结果,最早是Liotta提出的粘附、降解、移动学说,每个步骤也是有多
个因素的共同参与,因而其具有复杂性。它是目前肿瘤患者死亡的主要原因。当前
确定肿瘤转移主要是依据常规病理切片的结果,但有些患者虽进行了根治手术,且
常规病理切片淋巴结无转移,但随后仍出现肿瘤转移。所以单纯根据常规病理切片
来进行预后的判断往往欠科学,因此急需发展新的手段来检测肿瘤的转移。近年来
随着免疫学与分子生物学的发展,为更敏感地检测到淋巴道、血道中转移的肿瘤细
胞提供可能,本文对该领域的研究进展作一综述。

1 常规病理学方法

    淋巴结转移的检测通常是HE染色,但敏感性较低,一般为104~105个正常细胞
中能检出一个肿瘤细胞,连续切片检测能增加结果的稳定性,最早对淋巴结的微小
转移灶的检测方法是连续切片法,有作者对400例乳腺癌常规切片阴性的淋巴结进
行连续切片检测,检出率为13%。Wilkinson和Fisher的研究表明连续切片检测可使
检出率提高14%~24%。但由于该法工作量大且有较高的假阴性,所以难以推广应用


2 免疫组织化学方法

2.1 粘附分子
    肿瘤要产生转移必须先从原发灶脱落,然后游走至血管、淋巴管,与之产生粘
附并进入管腔才能产生转移,而粘附分子在其中起着重要作用。粘附分子有许多种
类,与肿瘤的转移有关的研究主要集中在上皮粘附素(Ecadherin)和CD44这两个
因子上。

2.1.1 上皮粘附素
    Ecadherin是一种钙依赖性的具有使细胞之间产生粘附功能的糖蛋白,是产
生细胞连接的分子基础。有研究表明许多肿瘤如乳腺癌、结肠癌、胃癌、膀胱癌均
可出现Ecadherin的减少,Ecadherin的减少使肿瘤细胞之间的粘附力降低,肿
瘤细胞容易脱落而出现转移。因此Ecadherin被看作抑制肿瘤转移的因素[1]。
Hunt[2]的研究表明,对于较小的乳腺肿瘤,Ecadherin的表达与淋巴转移具有
相关性,认为Ecadherin的减低是肿瘤转移过程中的早期事件。

2.1.2 CD44
    另一个粘附分子CD44主要参与细胞与基质间的粘附,且参与细胞的伪足形成,
与细胞的迁移有关[3]。许多研究表明,CD44基因的表达与肿瘤的转移具有显著
相关性,尤其CD44v与细胞骨架的相互作用在肿瘤的发展与转移中起着重要作用[
4]。且CD44v6阳性患者的预后显著较差,经多因素分析认为CD44v6是独立于肿瘤
分期、淋巴结状态的预后指标[5]。

2.1.3 其他粘附分子
    其他的粘附分子有整合素族与选择素族。整合素族为细胞表面的糖蛋白受体,
是由α、β亚单位通过非共价键连接的异二聚体,可以与纤粘蛋白、层粘蛋白、胶
粘蛋白等结合,参与细胞与基质的粘附。有研究表明,恶性肿瘤细胞间粘附力降低
、侵袭力增加与整合素受体表达下降有关,Gui的研究对正常、良性、恶性乳腺组
织的整合素受体表达水平进行了比较,发现恶性肿瘤的整合素受体表达明显下降,
多因素分析结果表明β1、α1、αv亚属可作为乳腺癌腋淋巴结转移的重要
指标。选择素族有P、E、L三种亚型,有研究表明E选择素在乳腺癌的转移中起着
重要作用[6]。

2.2 自分泌运动因子及受体
    自分泌运动因子(AMF)是一种分子量为55KD66KD的热溶蛋白质,它是一个家
族,通过与受体(AMFR)作用而刺激细胞运动,AMFR是一个分子量为78KD的糖蛋白,
研究证实AMF受体gp78的表达直接与肿瘤的转移能力有关,人癌标本中的gp78表达
与临床病理特征和病人预后有关。Maruyama[7]的研究表明101例食道癌中有55例
gp78表达阳性,它的表达与肿瘤生长方式、肿瘤大小有关,且淋巴结有转移者gp7
8表达率较高,说明与AMFR相关的肿瘤细胞运动促进了肿瘤的生长与转移。有淋巴
转移的大肠癌其gp78表达率明显增高,gp78阳性患者的5年生存率明显低于阴性者
[8]。

3 多聚酶联反应(PCR)方法

    近年来,在这方面的研究取得了长足的进展,多采用RTPCR法扩增外周血、
骨髓或淋巴结在正常情况下不表达的组织或肿瘤特异性mRNA,其敏感性为1×106。
因为mRNA在细胞外很不稳定,所以一旦在组织或体液中检测到特异性mRNA就意味着
有肿瘤细胞转移,且有些肿瘤尽管有RNA表达但无蛋白表达,因此RTPCR法比蛋白
测定具有更高敏感性。

3.1 前列腺特异性抗原mRNA
    有研究者对前列腺癌的微转移进行了研究,检测了前列腺癌患者外周血、骨髓
或淋巴结中前列腺特异性抗原(PSA)表达,结果表明:在确定有转移的患者外周血
中PSA的检出率为40%,显著高于无转移的10%。且具有良好的特异性[9,10]。

3.2 细胞角蛋白mRNA
    细胞角蛋白(CK)是一个多基因家族,主要在上皮细胞表达,CKs有20多个不同
亚类构成,主要有CK8、CK19、CK20等,由于CK8、CK19能在正常人外周血中表达,
而CK20不在外周血中表达,所以CK20可作为有些肿瘤如乳腺癌、膀胱癌和大肠癌的
血道转移指标[11]。Soeth用巢式RTPCR监测了57例大肠癌患者的骨髓CK20mRN
A表达,阳性率为65%[12]。CK19作为乳腺癌淋巴结的转移指标也取得了较好的结
果,

10个常规切片阳性的淋巴结CK19mRNA也为阳性,而53个阴性淋巴结中有5个CK
19mRNA为阳性,表示有微小转移[13]。CK是目前检测肿瘤微转移使用较多的一个
指标。特别是检测食道癌与头颈鳞癌的淋巴转移方面,得到大家的认可。

3.3 酪氨酸酶mRNA
    酪氨酸酶是黑色素细胞合成黑色素的关键酶,在正常情况下黑色素细胞不会出
现在外周血,所以一旦在外周血检出酪氨酸酶可提示有血道转移。Wang[14]对2
9例黑色素瘤患者的区域

[1]    

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